Die Sinfonie war die bedeutendste Gattung der instrumentalen Orchestermusik in der Zeit der Klassik. Es gab verschiedene lokale Traditionen, an die sich Mozart problemlos anzupassen wusste. Während der großen Westeuropareise entstanden ungefähr 15 Sinfonien (viele davon sind verloren gegangen) nach dem in England und den Niederlanden herrschenden Geschmack; weitere Werke komponierte Mozart während der Aufenthalte in Wien 1767/68 und Italien 1769/71. Diese frühen Sinfonien erfordern ein standardisiertes Orchester mit 2 Oboen, 2 Hörnern und Streichern. Bei besonders festlichen Sinfonien wurden zusätzlich 2 Trompeten und Pauken herangezogen.

Die Mehrzahl von Mozarts Sinfonien entstand während seiner Salzburger Jahre. Mit wenigen Ausnahmen waren sie für die Konzerte am Hof des Fürsterzbischofs bestimmt und wurden zu Mozarts Lebzeiten nicht weiter verbreitet. Eine Besonderheit am Salzburger Hof war, dass Flöten und Oboen von denselben beiden Musikern gespielt wurden; während die Instrumentierung abhängig von Tonart und musikalischem Ausdruck von einem Satz zum anderen variieren kann, wurden Oboen und Flöten dort im Allgemeinen nicht gleichzeitig eingesetzt. Eine beträchtliche Anzahl von Sinfonien geht auf Opern-Ouvertüren zurück, für die Mozart ein Finale schrieb, wenn sie nicht bereits einen schnellen Schlusssatz hatten. Andere sind Bearbeitungen von Orchesterserenaden; hier reduzierte Mozart die Anzahl der Sätze auf drei oder vier.

Während seiner Wiener Jahre komponierte Mozart nur wenige Sinfonien, die jedoch heute zu seinen beliebtesten Werken zählen. Dies gilt insbesondere für die Serie von drei Sinfonien, die im Sommer 1788 entstanden sind, darunter die sogenannte Jupiter-Sinfonie KV 551. Die Wiener Sinfonien zeichnen sich nicht nur durch einen größeren Umfang, sondern auch durch eine erweiterte und vielfältigere Instrumentation aus: Oft wurde 1 Flöte hinzugefügt, gelegentlich ersetzten oder ergänzten 2 Klarinetten die Oboen, und die Fagottstimmen wurden immer unabhängiger von der Orchesterbasslinie.